Nossos corpos estão constantemente expostos a patógenos presentes no ambiente, incluindo vírus, bactérias, parasitas e fungos. A resposta imune é responsável por nos defender contra eles por meio de uma ampla gama de mecanismos. Ela é mediada por glóbulos brancos (leucócitos), que incluem neutrófilos, eosinófilos (acidófilos), basófilos, linfócitos e monócitos. As imunidades inata e adaptativa trabalham juntas para nos proteger (1).
Os leucócitos fagocíticos (em particular, os neutrófilos) fazem parte do ramo inato do sistema imunitário, juntamente com os macrófagos teciduais, e desempenham diversas funções, como desencadear a resposta imunitária e a comunicação intercelular. Os linfócitos, por sua vez, mediam a resposta imunitária adaptativa através de atividades antígeno-específicas.
As células plasmáticas, normalmente não vistas no sangue periférico, são linfócitos B diferenciados. Não são proliferantes, são muito maiores que as células B e podem secretar grandes quantidades de anticorpos (2).
Ao exame microscópico de um esfregaço sanguíneo, os linfócitos apresentam um núcleo regular e esférico e uma alta relação núcleo-citoplasmática. O citoplasma, cujo volume varia, cora-se de azul pálido com a coloração de Romanowski e pode ser claro ou apresentar escassos grânulos pequenos e rosados. A presença de grânulos em uma célula maior com mais citoplasma pode indicar que se trata de um linfócito T, mas a imunofenotipagem é necessária para diferenciar ainda mais os diferentes subtipos de linfócitos (3).
O hemograma completo (CBC) é um exame laboratorial altamente automatizado que gera dados para todas as células sanguíneas. Parte do CBC é a contagem diferencial de leucócitos, que identifica e quantifica os diferentes tipos de células sanguíneas normais e também fornece medidas adicionais e alertas sobre leucócitos atípicos, anormais e imaturos.
Nos analisadores hematológicos Yumizen, os glóbulos brancos podem ser visualizados no diagrama de dispersão Diff ou na matriz LMNE (Figura 1). Nessa matriz, a extinção óptica (eixo Y) é plotada em função dos volumes (eixo X) para formar uma imagem com diversos agrupamentos de eventos celulares. A matriz possui limiares, alguns fixos e outros variáveis, que permitem determinar as diferentes populações celulares e detectar anormalidades.
Figura 1: Linfócitos (LYM) e ALYs na matriz LMNE
Essa tecnologia de precisão permite que os analisadores hematológicos Yumizen definam duas populações adicionais de leucócitos relevantes para as células linfocíticas: Células Grandes Imaturas (incluindo células linfoides imaturas – IML) e Linfócitos Atípicos (ALY), relatadas em porcentagem e também em contagens absolutas.
Linfócitos atípicos são linfócitos que foram ativados para responder a uma infecção viral (ocasionalmente, uma infecção bacteriana ou parasitária). Essas células são caracterizadas pelo aumento de tamanho e, frequentemente, pela presença de síntese proteica ativa, o que resulta em um aprofundamento da coloração azul do citoplasma pela coloração de Romanowski. O aumento da atividade também pode causar alterações no núcleo, conferindo-lhe uma aparência mais aberta, com a possível presença de nucléolos (4). Eles variam em detalhes morfológicos, bem como em características de marcadores de superfície, indicando que constituem uma mistura heterogênea de tipos celulares com uma resposta imune policlonal à estimulação antigênica. Os linfócitos aparecem em esfregaços sanguíneos em muitas variedades. Linfócitos patologicamente alterados estão associados a inúmeras doenças. Por exemplo, linfócitos pequenos e uma população de células linfoides de tamanho médio com alta atividade proliferativa e apoptótica podem ser observados no linfoma de Burkitt (Figura 2).
Figura 2: Diferentes linfócitos atípicos identificados em esfregaço sanguíneo corado com MGG em um caso de linfoma de Burkitt.
Nos analisadores hematológicos Yumizen, o parâmetro ALY é fornecido apenas para fins de pesquisa (RUO). Os diferentes tipos de células encontrados nessa área da matriz LMNE e as especificidades individuais dificultam o estabelecimento de valores de corte definitivos para o ALY. Dependendo das células presentes, pode haver sobreposição entre o ALY e o IML da grande população de células imaturas (LIC).
A matriz utiliza limiarização móvel para otimizar a captura da população de ALY. Embora essa área geralmente represente linfócitos grandes, ativados e reativos, ela também pode conter alguns blastos pequenos, plasmócitos e células anormais de distúrbios linfoproliferativos, como LLC, células de Sézary e tricolecoeucócitos (células pilosas).
Nos casos em que as populações são menos facilmente separadas: Linfócitos (LYM), Monócitos (MON), Neutrófilos (NEU) e ALY (#, %) são sinalizados com suspeita quando o limiar de separação não é encontrado entre as áreas de linfócitos e monócitos (alarme SepLymMon) (Figura 3), permitindo que o revisor tome medidas adicionais, como o exame do esfregaço sanguíneo.
Figura 3: Limiar de separação que aciona o alarme ALY na matriz LMNE
Embora os ALYs (anos de vida ajustados por idade) sejam incomuns em indivíduos saudáveis, os resultados de testes clínicos são geralmente interpretados com base em intervalos de referência populacionais. Portanto, um estudo de intervalo de referência, de acordo com a diretriz CLSI C28-A3 (Definição, Estabelecimento e Verificação de Intervalos de Referência em Laboratório Clínico), foi realizado para o parâmetro ALY nos analisadores Yumizen H2500 e H1500. Um total de 240 amostras de sangue total (120 homens e 120 mulheres, maiores de 18 anos) coletadas em EDTA de doadores caucasianos aparentemente saudáveis foram analisadas em duplicata em três instrumentos: dois Yumizen H2500 e um Yumizen H1500. As amostras foram mantidas à temperatura ambiente entre a coleta e o teste. O intervalo de referência foi determinado de forma a incluir os limites de referência inferior e superior, que abrangem 95% dos valores dos indivíduos da população de referência. Os resultados são apresentados na Tabela 1.
| Fêmea | Macho | Dados bibliográficos (masculino e feminino) | |
| Limite de referência inferior (ALY%) | 0.20 | 0.20 | 0.00 |
| Limite superior de referência (ALY%) | 1.90 | 1.70 | 2.50 |
| Limite de referência inferior (ALY#) | 0.01 | 0.01 | 0.00 |
| Limite superior de referência (ALY#) | 0.14 | 0.09 | 0.20 |
Tabela 1: Limites de referência inferior e superior determinados pelo estudo para o parâmetro ALY comparados aos valores dos dados bibliográficos (5, 6).
A presença de poucos linfócitos atípicos na maioria das amostras de sangue provavelmente tem pouca relevância clínica. No entanto, o parâmetro ALY pode auxiliar o médico a consolidar um diagnóstico ou a utilizá-lo para fins prognósticos. Os linfócitos atípicos são mais comumente encontrados em casos de mononucleose infecciosa, toxoplasmose, hepatite e outras infecções virais.
Linfócitos atípicos também foram observados no sangue periférico de pacientes em um grande número de outras situações clínicas, incluindo reações imunes a transplantes e imunizações, doenças do colágeno e outras doenças autoimunes, doenças malignas, reações a medicamentos, certas infecções bacterianas, medicamentos e estresse (7). Na leucemia linfoblástica aguda (LLA) com blastos pequenos, esses linfoblastos são frequentemente observados na área de linfócitos atípicos. A Figura 4 mostra um exemplo de LLA de células T, onde a população de linfoblastos está especialmente presente na área de linfócitos atípicos da matriz LMNE.
Figura 4: População de linfoblastos na leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA T)
Na leucemia linfoide crônica, linfócitos atípicos e células linfocíticas imaturas também podem ser observados na área ALY do scattergrama DIFF (8).
Pequenas populações de blastos compactos de leucemia mieloide aguda podem estar presentes nessa região devido ao seu tamanho reduzido. Nesse caso, a população de blastos compactos pode ser observada na matriz LMNE entre as áreas de linfócitos, linfócitos atípicos e monócitos, sendo sinalizada de acordo. Para monitorar a progressão de uma determinada infecção, os ALYs podem ser usados como ferramenta prognóstica. Por exemplo, linfócitos atípicos circulantes no sangue foram relatados em pacientes com COVID-19. Linfócitos reativos à COVID-19 foram associados a uma melhor evolução e prognóstico da doença. Sua presença sugere uma produção abundante de células T específicas para o vírus, indicando, portanto, um melhor prognóstico para pacientes com essas células na circulação (9, 10).
Os analisadores de alto rendimento atuais são projetados para fornecer as informações mais abrangentes sobre uma amostra. Esses dados são baseados em valores de limiar e algoritmos complexos, e devem ser interpretados cuidadosamente pelo médico. Nesse contexto, o parâmetro ALY fornece informações que podem complementar os parâmetros sanguíneos de rotina e contribuir para o quadro clínico do paciente. Também pode ser útil no manejo de doenças ou para fins prognósticos.
1. HC Allen, P. Sharma. Histologia, Células Plasmáticas, 28 de janeiro de 2021
2. R. Warrington, W. Watson, H. Kim e F. Antonetti, Uma introdução à imunologia e imunopatologia, Alergia, Asma e Imunologia Clínica volume 7, Número do artigo: S1 (2011)
3. A. Adewoyin e B. Nwogoh, Esfregaço de sangue periférico - uma revisão, Ann Ib Postgrad Med. dezembro de 2014; 12(2): 71–79.
4. MW Simon, O linfócito atípico, Pediatria Internacional, janeiro de 200318(1):20-22
5. C. Sultan / M. Gouault - Helman / M. Imbert, AIDE MEMOIRE D'HEMATOLOGIE. Serviço Central de Hematologia do Hospital Henri Mondor, Faculdade de Medicina de Créteil (Paris XII). 1998 Troussard X, Vol S,
6. E. Cornet, V. Bardet, JP. Couaillac, C. Fossat, JC. Luce, E Maldonado, V. Siguret, J. Tichet, O. Lantieri, J. Corberand. Valores normais de referência do hemograma completo para adultos na França. Jornal de Patologia Clínica (2014) 67 (4): 341-4.
7. T. Shiftan, J. Mendelsohn, O linfócito "atípico" circulante, Patologia Humana, janeiro de 1978;9(1):51-61
8. Horiba Medical: Estudos de Caso Clínicos. Yumizen H1500/H2500
9. A. Merino, J. Rodellar et al., Células linfoides atípicas circulantes no sangue na infecção por COVID-19: morfologia, imunofenótipo e valor prognóstico. Journal of Clinical Pathology, dezembro de 2020: jclinpath-2020-207087.
10. D. Gérard, S. Henry, B. Thomas, SARS-CoV-2: uma nova etiologia para linfócitos atípicos, Images In Haematology, 20 de abril de 2020
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