生活のなかに「抗体」技術を活かす～ヒトの健康と安心のために～

東京大学医科学研究所　津本研究室　長門石　曉（ながといし さとる）特任准教授 

日本人の死因第1位である「がん」の治療薬として、さらには近年の新型コロナウイルス感染症に対する治療薬として、その効果が特に期待されている“抗体医薬品”。その抗体医薬品を効率よく大量に生産できる抗体のデザインを研究されている東京大学医科学研究所　長門石 暁 特任准教授にお話を伺いました。

いわゆる“バイオ医薬品”といわれるものが抗体医薬品になりますが、抗体医薬品はタンパク質が主成分になっているので生体親和性がよく、また、ある病気の原因となる特定の細胞にだけ存在するタンパク質を狙って作用することから副作用を軽減することができます。ただ、”つくる”過程に課題があります。
抗体は抗体をつくることができる専用の細胞を大きな細胞培養器のなかで培養し、そこで抗体をつくらせ、精製していきます。液体のまま保存しておかなくてはならない場合が多く、生体分子ならではの品質管理が必要となります。つくる工程もですが、安定に管理するための管理項目が膨大かつ繊細なため、そこに費用がかかることから薬価が非常に高いことが今一番の課題です。

＋低分子医薬品と高分子医薬品の違い

抗体をつくる過程を変えることはできないので、薬価を可能な限り下げるために、いかに効率よく、大量に生産できる抗体をデザインしていくかということを研究しています。さらに1回見つかった抗体医薬品を改良することによって、より少ない投与量で効果が増大したり、1回投与すれば長期間効果が続いたり、といった機能性の高い抗体をつくっていくところにも私たちの研究が活かせると思っています。
具体的なアプローチとして、“抗体を小さくしたい”という考えがひとつあります。細胞というのは、シンプルで小さいタンパク質があればどんどんつくることができる仕組みを持っています。
抗体は一般的なタンパク質のなかでとても大きいものになり、基本的に抗体を増やすには動物由来の細胞を使うのが便利です。また細胞内でつくられた抗体は細胞の外に出さなければ取り扱うことができませんが、このように抗体を細胞外に吐き出す細胞は哺乳動物由来の細胞が適しています。
抗体が細胞内に溜まるとそれも異物として分解したり発現を止めてしまったりすることがあり、さらに増えると細胞自体が自動的にアポトーシス^※１のようなスイッチが入ってしまい死滅してしまうこともあります。そうすると抗体が全然増えないというジレンマに陥ります。できる限りシンプルな仕組みでたくさんの抗体をつくるために抗体を小さくすることが鍵になり、小さくすると細胞のなかでも数多くためることができます。

◆ナノ粒子径分布・濃度測定装置 ViewSizer3000◆

抗体は保存性が悪いとどんどん凝集体^※３といった大きなものになっていきます。それを簡便に検出するためにナノ粒子径分布・濃度測定装置 ViewSizer3000を使用しています。特に私たちがこだわっている、“数値を出したい”というところで役立っています。
凝集のパラメータが何かというと、まずは濃度になると思います。レーザー回折型のような分析装置では粒子の数の頻度の分布はわかりますが、実際の数がわかりません。そうした時にViewSizer3000は凝集してしまったものが十の何乗個という個数分布を見ることができるところが魅力です。さらに粒子径分析の原理的に難しいといわれる、数百ナノメートルの粒子の個数を分析できることも強みだと思います。また、キュベット、スターラーを用いることができる点が、データを簡便かつ再現性よく収集でき、非常に使い勝手がよく、大変考えられた設計だと思います。

◆SPRiラベルフリー生体分子間相互作用解析装置 XelPleX◆

いろいろな候補の抗体があるなかでどの抗体が良いかを選び抜くとき、ラベルフリー生体分子間相互作用解析装置 XelPleXはスクリーニング段階で確実に威力を発揮しています。何百ものターゲットの速度論解析ができ、安定的にデータが出せることが魅力です。
抗体がそのがん細胞の抗原と確実にくっつき、そこに居続けるほど、それだけ薬が効くことになり、1回の投与で効く良い抗体医薬品となります。タンパク質の相互作用において、くっつきっぱなしということはあり得ず、あるスピードでくっついて、あるスピードでいずれ離れていきます。その時間軸というのが抗体によって、抗原の種類によってバラバラなので、離れない抗体をつくることへもアプローチしています。
最初に見つけだした非常に魅力的で選択性のある抗体を速度論解析したら、どうしても離れやすいことが分かったとします。そこで「その抗体を構成するアミノ酸を変え、離れにくくするにはどうしたらいいか？」というところで　XelPleXを使っていろんなタイプの異なる抗体をつくり、それをアレイ化し、どれが一番良くくっつくかということを見るために使用しています。

◆ラマン分光装置◆

凝集しやすいものは凝集しにくくしたいので、「なぜ凝集したのか？」「その原因はなにか？」を知る手がかりを探る分析装置のひとつがラマン分光装置になります。この分析法の一番のメリットは高濃度状態で測定できる点です。
試料を濃くする理由のひとつが、まず世の中の抗体医薬品は濃い状態で使用されていることがあげられます。抗体医薬品はタンパク質なので口から入れると消化されてしまうので全く意味がありません。処方は注射が一般的になりますが、患者さんの負担を考え、痛みがなく回数を減らすことが前提になります。ワクチンのように腕への皮下注射や筋肉注射なら痛みもそんなにないのですが、そのような処方では薬が血液にたどり着けないものが多くなってしまい、どうしても濃くしなくてはなりません。
また、凝集はタンパク質とタンパク質が出会う確率が高まることでも起きやすくなります。濃く調製された抗体医薬品は、まさに出会う確率が高まった環境にあります。出会う条件が整っている濃い環境下でのタンパク質の安定性およびコンフォメーション^※４のような情報を得るのにラマン分光装置が最適でした。