物質は体内のどこへ行き、何を起こすのか

左から、和歌山県立医科大学薬学部/ 大学院医学薬学総合研究科　山下 琢矢（やましたたくや）准教授、長野 一也（ながのかずや）教授、堤 崚太郞（つつみりょうたろう）助教　ナノ粒子径分布・濃度測定装置ViewSizer3000と共に

薬や食品、化粧品など体内に取り込まれるものが、どこへ運ばれ、そこでどのような働きをするのか。これは、治療や予防を考えるうえで欠かせない視点です。たとえば薬の場合、全身に広がることで効果を発揮するものもありますが、必要のない場所にまで届けば、副作用につながる可能性があります。特に抗がん剤を、がんのある場所にだけ必要な量を届けることができれば、治療の負担を軽くできるのではないか。そうした発想から生まれたのが、Drug Delivery System（DDS）です。DDSとは、薬物を「必要なときに、必要な場所へ、必要な量だけ届ける」仕組みです。薬の成分そのものだけでなく、どのように運び、どこで放出させるかまで考えることで、薬の効果を高め、副作用を抑えることが期待されます。一方で、健康寿命を延ばすためには、病気になってから治療するだけでなく、病気になる前の段階から健康を維持することも重要です。血圧や中性脂肪の数値が少しずつ上がっている、まだ症状には表れていないものの、体の中で変化が始まっている。そうした「未病」の段階から総合的に理解して、いかに対処するか。薬だけではなく、機能性食品や機能性化粧品を含めた幅広いアプローチが求められています。

薬や食品成分、化粧品成分など、体内に取り込まれるものの種類はさまざまです。それらが体内のどこへ行き、そこで何が起っているのかというシンプルな問いを基軸として、創薬から機能性食品・化粧品の開発やナノマテリアルの安全性評価などへと広がる研究の歩みについて、和歌山県立医科大学 薬学部・病態解析学研究室の長野 一也教授、山下 琢矢准教授、堤 崚太郞助教にお話を伺いました。

長野先生：進学した静岡県立大学薬学部で出会ったのが、薬物送達学、つまりDDSです。薬を必要な場所に届けるという考え方を知り、「もし、がんにだけ抗がん剤を届けられれば、副作用を無くせるのではないか」と感じたことをきっかけに、薬学の面白さに強く惹かれていきました。しかし、大学4年生のとき、希望していた薬剤学の研究室には入れませんでした。8人中7人が入れるなかで1人だけが外れるという選考で、偶然にもその1人になったのです。配属されたのは、天然物から生理活性物質を探す薬品資源学の研究室でした。学生からはあまり人気のある研究室ではなかったのですが、そこで得た経験は、その後の研究に大きくつながっていきました。その研究室では、身体に良いもの、反対に身体に悪いものなど、生理活性を持つ物質を見つけ出し、単離・構造決定^※1する研究が行われていました。恩師らの代表的な研究成果の一つに、牛肉を焼いたときにできる焦げから、発がん性が疑われる物質「Trp-P-1」や「Trp-P-2」を発見した研究があります。研究室では、物質を見つけるだけでなく、最終的にX線結晶構造解析などを用いて、その立体的な構造を明らかにする。こうした研究を通して物質を正確に見極める姿勢が身につきました。その後、大阪大学で薬剤学に関わる研究へ進み、いったん離れた後、再び大阪大学に戻ることになりましたが、そこで取り組んだのは、毒性学、応用環境生物学、薬学でいう衛生薬学の領域でした。薬の届け方を考える研究から、食品成分や化粧品成分などの安全性評価へと研究テーマは変わっていきましたが、その根底には、物質の性質と体内での行方を正しく理解したいという思いがありました。

実験で体内に10入れたものは、体内のどこかに10あるはずです。肺に3、肝臓に2、残りに5というように、全体を足しておおよそ10にならないと気持ちが悪い。薬剤学を研究しているころに培われたこの感覚がクロマトグラフィーや定量分析への抵抗感もなくし、現在の体内動態研究にも活かされています。

長野先生：現在の研究は、低分子、タンパク質、ナノ粒子など、さまざまな物質が体内に入った後、体がどのように応答するのかを理解することです。研究成果の形は、ナノマテリアルの安全性評価、機能性食品・化粧品の開発、疾患治療薬の開発、病態診断指標の提示など多岐にわたっています。一聞すると、テーマが広すぎて、まとまりがないように思われるかもしれませんが、私たちの研究室では、研究の軸は一貫しています。それは、「どのような物質が、体のどこに行き、そこで何が起きるのか」を明らかにすることです。衛生薬学、医療薬学、創薬学を横断し、物理化学、有機化学、生物化学など、薬学の幅広い知識を組み合せながら研究を進めています。研究の面白さは、対象が変わっても、最終的には同じ問いにたどり着けるところにあります。薬であっても、食品成分であっても、化粧品成分であっても、体内での動きと応答を追うことで、別々に見えていた研究がつながっていく。そこに、薬学を幅広く学際的に扱う魅力があります。

和歌山県立医科大学で現在取り組んでいる特徴的な研究テーマの一つに、魚の血液から細胞外小胞（EVs）を取り出し、その特性を解明しようとする研究があります。EVsは細胞から放出される100 nm前後の極めて小さな粒子です。魚の血液のように、これまで十分に活用されてこられなかった資源からEVsを取り出し、その役割を解明すれば、新たな診断技術や研究材料につながる可能性があります。実際に魚の血液からEVsを取り出してみると興味深い結果が得られ、研究が進展しました。EVsを評価するには、粒子の大きさだけでなく、どれくらいの数が存在するのか、つまり濃度も把握しなければなりません。また、体内でどのように働くのかを考える上では、他の分子や細胞との関わりも見ていく必要があります。生体内の現象は単純ではなく、同じ物質でも量や状態によって働き方が変わります。測定値を得るだけでなく、結果が妥当か、別の方法でも確かめられるかを考える姿勢が求められます。だからこそ、目的に合った分析手法を選び、複数の角度から確かめることが重要になります。

長野先生：こうした先端的な研究を支えているのが、HORIBAから導入した4種類の分析装置です。まず、EVsの測定で活用しているのがナノ粒子径分布・濃度測定装置ViewSizer3000です。粒度分布だけでなく、実際に粒子の軌跡が確認できるため、画像から濃度の違いを実感しながら測定できています。EVsのような比較的大きく、分布幅の広いサンプルを扱えることも研究室の使用用途に合っていました。

堤先生：微生物が作る天然の界面活性剤 バイオサーファクタント由来のミセル^※２を調べる研究では蛍光吸光分光装置Duettaを使用しています。ミセルに蛍光物質を入れて、それがどれだけ取り込まれたか、蛍光スペクトルがどのように変化したかを測定することで、ミセル状態を評価できます。

例えば、蛍光プローブであるピレンを微量に加え、発光スペクトルの第1ピークと第3ピークの比を確認します。水のような極性の高い環境ではこの比が大きくなり、ミセル内部のような疎水的な環境ではこの比が小さくなるため、ミセルの形成、内部環境、成分の封入性、ナノキャリア^※３としての適性などを評価できます。

長野先生：表面プラズモン共鳴イメージング（SPRi）に対応するOpenPlexは、分子同士の結合を調べる装置で、タンパク質とタンパク質の結合を見たい場合に使いやすく、EVsのような比較的大きなサンプルを流せる点も魅力です。

測定結果をスポットの画像として確認できるため、結合の状態をイメージングとして視覚的に捉えられます。一方、低分子とタンパク質の相互作用を調べる場合には、低分子をどのように固定するかなど、サンプルの準備には工夫が必要です。万能なSPR装置というより、EVsやタンパク質など、特異な対象に合わせて使用することで力を発揮する装置といえます。

山下先生：血球計測装置は大阪大学時代から使用していたのでなじみのある装置でした。現在の研究では血球計数装置は毒性評価に欠かせない存在となっています。試料を投与したとき、血球に影響が出ているのかどうかを確認することで安全性を評価しています。検査結果に変動がなければ安全性を示す材料になり、変動があれば毒性の可能性を検討します。安全性に影響がないことも含めて確認するために不可欠な装置です。　

研究室に導入したHORIBAの分析装置は、それぞれ異なる分析データを提供してくれています。粒子の大きさと数、分子の状態、分子間の相互作用、血球への影響など、こうした情報を組み合わせることで、体に入る物質を多面的に評価し、研究の確かさを高めています。

長野先生：私たちは、衛生薬学と医療薬学を融合した新しい学問領域をつくりたいと考えて取り組んでいます。さらに、薬ではない食品についても、体内で機能成分をどのように届け、どのように働かせるかという視点が必要だと考え、「Food Delivery System」という概念も提唱しています。

病気が発現する前の「未病」の段階から健康を支える機能成分が体内でどう届けられ、どう機能するのか。これが、今後の研究の大きな方向性です。健康寿命を延ばすには、一つの症状だけでなく、膝の痛み、脂質、血圧、視力など、複数の変化を同時に見なければなりません。現在の機能性食品で使われている成分だけでは到底十分とはいえず、より多様な成分を組み合わせて、複合的な健康課題に対応する必要があります。

もちろん、食品会社だけで、食品成分の多様な機能や安全性を検証するのは容易ではありません。だからこそ、アカデミアが研究面で協力し、地域でオープンイノベーションを進め、食品会社とともに新しい食品の価値を創っていくことも重要だと考えています。薬の研究から始まった「どこに届き、そこで何が起きるのか」という問いは、未病の研究や機能性食品の開発へと広がっています。「Food Delivery Systemといえば、和歌山医科大学の長野先生だね」と言われるようになることが私の夢の一つです。物質と生体応答とを紐づける体内動態を基盤に、疾患にとどまらず、未病の段階から総合的に理解・介入することによって、疾病の分子病態を解明する薬だけでなく、病気になる前の予防にも取り組み、長い間、健康な状態でいられる未来を実現する。そのために、薬学の枠を越えた幅広い研究を、これからもめざしていきます。

※1　単離・構造決定：試料に含まれるさまざまな物質の中から、調べたい物質だけを取り出し、どのような原子の組合せでできているかを明らかにすること。

※2　バイオサーファクタント由来のミセル：微生物がつくるバイオサーファクタントは、水になじむ部分と油になじむ部分をもつ。水中で一定の濃度を超えると、油になじむ部分を内側に向けたミセルなどの集合体をつくることがある。このような集合体は、油になじみやすく水に溶けにくい成分を取り込むことがある。

※3　ナノキャリア：ナノメートルサイズの物質を運ぶ入れ物。薬などの成分を包み込んだり、内部に取り込んだりすることで水になじみやすくし、安定に保つ役割を果たす。