Moléculas de ligação à glicose podem revolucionar o tratamento do diabetes.

Próximo ao encontro dos rios Frome e Avon, no sudoeste da Inglaterra, encontra-se a cidade de Bristol. Sua população crescente contrasta com sua história de fortes da Idade do Ferro do século XI e vilas romanas. Hoje, sua economia se baseia nas indústrias de mídia criativa, eletrônica e aeroespacial. No entanto, nos laboratórios de uma startup que muitas vezes passa despercebida, está nascendo uma nova era no tratamento do diabetes.

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA estimam que 13% dos adultos americanos têm diabetes. E esse número está crescendo. A doença pode ter consequências devastadoras se não for tratada adequadamente e geralmente envolve um automonitoramento rigoroso e trabalhoso.

A maior parte dos alimentos que você ingere é decomposta em açúcar, também chamado glicose, e liberada na corrente sanguínea. Ela fornece ao corpo sua principal fonte de energia.

Quando o nível de açúcar no sangue aumenta, isso sinaliza para o pâncreas liberar insulina, que, por sua vez, permite que o açúcar no sangue entre nas células do corpo.

O diabetes ocorre quando o corpo não produz insulina suficiente ou não consegue usar adequadamente a insulina que produz. Como resultado, a glicose permanece na corrente sanguínea, levando a níveis elevados de açúcar no sangue. Níveis elevados de açúcar por períodos prolongados podem causar problemas graves a longo prazo, incluindo neuropatia, perda de visão e doenças cardíacas e renais.

Existem dois tipos de diabetes: tipo 1 e tipo 2. Pessoas com diabetes tipo 1, uma doença autoimune que destrói as células produtoras de insulina no pâncreas, precisam tomar insulina, seja por injeção várias vezes ao dia ou por uma bomba de insulina, o dia todo, todos os dias, pelo resto da vida. Não há cura para o diabetes tipo 1. O diabetes tipo 2, que às vezes pode ser controlado com dieta saudável e exercícios físicos, também pode exigir injeções de insulina, juntamente com outros medicamentos orais para auxiliar na absorção e sensibilidade à insulina.

O diabetes geralmente é controlado com a suplementação dos níveis de insulina no organismo, após monitoramento rigoroso da glicemia por meio de múltiplas picadas de agulha no dedo, leituras do glicosímetro e injeções diárias. Não é o ideal.

Hoje em dia, algumas pessoas com diabetes adotaram novas tecnologias. Sistemas mecânicos compactos de monitoramento contínuo de glicose verificam os níveis de açúcar no sangue por meio de sensores adesivos. Esses adesivos mantêm o sensor no lugar, permitindo que ele faça leituras de glicose no fluido que envolve as células do corpo, dia e noite. É um avanço significativo no controle do diabetes, mas não está isento de desvantagens. Os sensores geralmente precisam ser substituídos a cada 10 a 14 dias e são um tanto invasivos.

Muitos desses contratempos podem ser atribuídos à eficácia dos quelantes de glicose utilizados. O controle da glicemia e dos eventos cotidianos que a afetam (como alimentação, exercícios físicos, estresse, doenças, outros medicamentos, etc.) exige um equilíbrio constante para quem tem diabetes. E para quem tem diabetes tipo 1, em especial, interromper o tratamento nunca é uma opção. Se os sensores não forem precisos ou apresentarem falhas, a pessoa com diabetes pode enfrentar sérios problemas.

Cientistas da Universidade de Bristol, integrantes do Russell Group, um grupo de 24 universidades britânicas de excelência em pesquisa, descobriram uma molécula que se liga à glicose e consegue detectar a presença dessa glicose na corrente sanguínea. A molécula possui uma estrutura semelhante a uma gaiola, na qual apenas uma molécula de glicose se encaixa. Ela pode ser usada como receptor ou sensor de glicose no sangue.

“A estrutura central é simples e simétrica, mas fornece uma cavidade que complementa quase perfeitamente o substrato β-piranosídeo (glicose) totalmente equatorial. A afinidade do receptor pela glicose, em Ka ~ 18.000 M−1, compara-se bem com os sistemas de receptores naturais. As seletividades também atingem níveis biológicos. [i]

Este é um nível inovador de seletividade para glicose a partir de um sensor sintético.

A Carbometrics, uma startup de Bristol, é formada por um grupo de químicos orgânicos que trabalham para aperfeiçoar sensores para o monitoramento contínuo dos níveis de glicose no sangue. Robert Tromans, Ph.D., é coautor da pesquisa inovadora e chefe de pesquisa da empresa.

A descoberta vai além do monitoramento dos níveis de glicose no sangue. Moléculas de ligação à glicose também são necessárias para iniciativas de criação de insulina responsiva à glicose.

Devido a esse potencial, a empresa inicialmente formada pelo grupo de pesquisa da Universidade de Bristol foi adquirida pela Novo Nordisk. Tromans e sua equipe fundaram a Carbometrics, que agora colabora com a Novo Nordisk, a qual utiliza seu sensor para desenvolver a mais recente insulina responsiva à glicose.

Tromans afirmou que a Carbometrics está tentando tirar proveito do receptor de glicose de duas maneiras:

1. Criar sensores de glicose melhores que possam, em última análise, comunicar com um dispositivo externo, como um telemóvel, e fornecer leituras de glicose sem agulhas.
2. Para produzir insulinas mais seguras, por meio de uma colaboração de pesquisa com a Novo Nordisk, líder na produção de insulina.

A glicose tem uma forma específica, e a molécula de ligação à glicose age como uma luva que só acomoda e reconhece essa molécula.

“Assim, você pode efetivamente obter um sinal ou uma saída da molécula quando a glicose entra, e então processar esse sinal em uma saída útil que pode ser lida por um dispositivo externo”, disse ele. “Basicamente, projetamos uma molécula que tem o formato perfeito para a glicose, mas não para outras moléculas.”

A Carbometrics está formando parcerias com empresas especializadas na transmissão dessas informações para dispositivos externos. Além disso, mantém uma colaboração com a Novo Nordisk para utilizá-las como sinal para a ativação da insulina na presença de glicose.

A aplicação de insulina pode ser perigosa se a dose for muito alta ou muito baixa. Se for injetada insulina em excesso e a glicemia cair muito, isso pode ser muito perigoso (por exemplo, levar ao coma) e potencialmente fatal. Injetar pouca insulina e deixar a glicemia muito alta causa os efeitos colaterais a longo prazo já mencionados. O objetivo da colaboração da Carbometrics com a Novo Nordisk é desenvolver uma insulina que, por meio desses receptores, detecte o nível de glicose no sangue e ajuste sua própria administração aos níveis necessários.

A Novo Nordisk lidera o programa de pesquisa para essas insulinas responsivas à glicose. A Carbometrics apoia o projeto por meio de uma colaboração em pesquisa.

“A insulina em si não sabe quanta glicose existe no seu corpo”, disse Stacy Coomber, gerente de operações de pesquisa da Carbometrics. “Então, estamos ajudando a criar algo que, ao entrar em contato com a glicose, altere algo na insulina, o que significa que ela funcionará ou não, dependendo da quantidade de glicose no seu corpo. O que estamos tentando fazer ao auxiliar o programa de pesquisa da Novo Nordisk é desenvolver uma insulina que basicamente se liga e desliga na presença de glicose no sangue.”

“Basicamente, você estaria administrando ao seu corpo insulina que responde da mesma forma que a insulina em uma pessoa sem diabetes”, disse Coomber.

Embora o teste de glicemia capilar seja bom para monitorar os níveis de açúcar no sangue, ele precisa ser feito regularmente e não é tão preciso, disse ela. Por isso, o outro projeto em que a empresa está trabalhando são sensores de glicose.

“A ideia principal é que você terá um sensor no seu corpo que você só precisa inserir uma vez por ano ou a cada poucos anos, e ele estará conectado ao seu celular ou a um sensor externo que permitirá verificar constantemente o seu nível de glicose no sangue sem precisar furar o dedo”, disse Tromans. “Ele pode interagir com o seu organismo e emitir um sinal dependendo da quantidade de glicose presente.”

“Tecnologias semelhantes já existem, mas são limitadas devido à seletividade imperfeita para glicose, podendo os resultados ser afetados por outros compostos presentes no sangue (como paracetamol ou vitamina C)”, disse Coomber. “Esperamos que nosso sensor, com sua alta seletividade, seja capaz de superar os problemas enfrentados atualmente pela tecnologia de detecção de glicose.”

Os engenheiros podem criar transmissores de rádio microscópicos que captam o sinal da molécula e o enviam para um dispositivo externo.

O diabetes é apenas uma das áreas em que essa molécula de detecção contínua de glicose pode ser útil. Cientistas de bioprocessamento precisam saber a quantidade de glicose em reatores de escala industrial, onde enzimas e proteínas são cultivadas. Pacientes em terapia intensiva podem ter seus níveis de glicose monitorados juntamente com, por exemplo, sua frequência cardíaca e níveis de oxigênio.

A molécula de ligação contínua à glicose pode reduzir o estresse dos testes tradicionais de glicemia capilar. Ela elimina a barreira social associada à automonitorização da glicemia. Além disso, proporciona tranquilidade ao paciente com diabetes, sabendo que há algo monitorando continuamente seus níveis de glicose no sangue.

A principal ferramenta que os cientistas da Carbometrics utilizam no desenvolvimento do sensor é a fluorescência.

“Podemos ligar nossa molécula de ligação à glicose a algo fluorescente e a quantidade de luz fluorescente emitida pode mudar dependendo da quantidade de glicose presente. Então, de repente, você tem algo com o qual pode medir a quantidade de glicose”, disse Tromans.

Eles estão constantemente ajustando e modificando a molécula de ligação à glicose para obter uma resposta melhor quando a glicose é produzida ou está presente. Isso significa alterar sua estrutura química, fazer pequenos ajustes e observar como ela reage à glicose.

A equipe utiliza fluorescência para determinar a qualidade da interação entre a glicose e o receptor, pois algumas moléculas que eles produzem detectam glicose melhor do que outras. As propriedades fluorescentes incorporadas ao receptor indicam o quão bem a glicose se liga a ele e, portanto, o quão bem o receptor está funcionando. É um parâmetro de referência para a eficácia.

Os cientistas da Carbometrics utilizam um espectrômetro de bancada HORIBA Duetta para realizar suas medições de fluorescência. O Duetta é um espectrofluorímetro que combina, simultaneamente, as funções de espectrômetros de fluorescência e de absorbância. Com seu detector CCD integrado de alta velocidade, o Duetta consegue adquirir um espectro completo de 250 nm a 1.100 nm em menos de um segundo, tornando-o o espectrômetro de fluorescência mais rápido do mercado.

“Usamos isso diariamente para avaliar a qualidade dos nossos receptores em termos de quão bem eles se ligam à glicose e quanta fluorescência emitimos”, disse Tromans. “O que mais gostamos no Duetta é a sua rapidez. Assim, conseguimos obter muitos dados em pouco tempo.”

O Duetta também pode adquirir simultaneamente a absorbância, a transmitância e uma matriz de excitação-emissão de fluorescência (A-TEEM) de uma determinada amostra, produzindo matrizes de excitação-emissão (EEMs) mais rápidas e precisas.

“Nós também o utilizamos bastante, porque a fluorescência e a absorção estão intimamente ligadas e é muito importante conhecer ambos os parâmetros”, disse ele.

“É algo que realmente usamos porque, basicamente, você recebe uma nova molécula e esse é o primeiro experimento que você faz. Ele te diz tudo o que você precisa saber sobre sua fluorescência, e você pode fazer isso em alguns minutos, talvez até segundos no Duetta. No nosso espectrômetro antigo, levava cerca de 10 horas para fazer.”

É difícil precisar o tempo necessário para a comercialização da molécula de ligação à glicose, e essa informação é confidencial. Mas Tromans estava disposto a ir tão longe:

“Atualmente, estamos colaborando com diversos parceiros para atingir esse objetivo. Acho que isso é justo dizer.”

[1] Robert A. Tromans, Tom S. Carter, Laurent Chabanne, Matthew P. Crump, Hongyu Li, Johnathan V. Matlock, Michael G. Orchard & Anthony P. Davis Um receptor biomimético para glicose Nature Chemistry volume 11, páginas 52–56 (2019)

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