韩刚，博士，韩刚实验室首席研究员
Los médicos pueden tratar ciertos tipos de cáncer con moléculas emisoras de luz no tóxicas, fotosensibilizadores y luz. Esta es la esencia de la terapia fotodinámica, un modelo de tratamiento emergente para ciertos tipos de cáncer. Y la investigación está llevando la tecnología más allá en muchas formas de tratamientos contra el cáncer.
En la terapia fotodinámica, a un paciente con cáncer maligno se le inserta una luz de fibra óptica o se coloca justo fuera de su cuerpo. Esta luz emite longitudes de onda visibles. Reacciona con moléculas fotosensibilizantes (fármacos fotodinámicos), proporciona energía al osígeno en el microambiente que, a su vez, genera especies de oxígeno singlete no tóxicas que se encogen o matan el tumor.
Las especies singlete de oxígeno son variedades químicas reactivas que contienen osígeno.
También conocida como fototerapia, la fototerapia es un tratamiento para los cánceres que se encuentran cerca de la superficie del tejido del cuerpo, donde la luz puede actuar sobre las sustancias químicas.
Esto no es como la radioterapia, que utiliza radicales y una fuente de luz tóxica. Tampoco causa efectos secundarios sistemáticos como la quimioterapia. La luz y las moléculas que utiliza la terapia fotodinámica son no tóxicas y benignas. El tratamiento suele durar una hora, y los pacientes normalmente lo realizan solo una vez. Las moléculas siempre pueden reinyectarse y la luz puede aplicarse en una sesión posterior.
La Terapia Fotodinámica utiliza la luz para activar moléculas de fármacos que combaten las células cancerosas cuando dichas moléculas son excitadas por ciertas fuentes de luz. Gang Han, Ph. D, investigador principal en Han Lab, profesor asociado de Bioquímica y Farmacología Molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, está impulsando esta tecnología aún más hacia el tratamiento de tejido profundo y el cáncer de gran tamaño. Lo hace utilizando una técnica conocida por los químicos desde hace bastante tiempo, pero que nunca se ha empleado en la fototerapia fotodinámica.
"Lo hacemos con luz para iluminar ciertas regiones tumorales. Solo así evitará que el cuerpo tenga efectos secundarios sistemáticos", dijo Han. "La luz ilumina solo las células tumorales y las mata."
La luz se introduce a través de la fibra óptica.
"Para la terapia fotodinámica se necesitan tres cosas: luz, una molécula como mediador, y el oxígeno en el microambiente. El producto de esta reacción, un compuesto reactivo de la especie de osígeno singlete, mata el cáncer", dijo.
La mayoría de los tratamientos actualmente usados solo pueden aplicarse a tejidos superficiales como la piel y pequeñas lesiones. El problema con el que los investigadores tienen que lidiar es el uso de la terapia fotodinámica en la región visible." Hay una penetración superficial de la luz visible", dijo Han. "Así que esa es la limitación de la terapia fotodinámica para la práctica clínica."
Hasta ahora, esta terapia se ha utilizado para tratar el cáncer de colon, ovario, cuello uterino y piel. A veces reduce el tumor para permitir que se extienda quirúrgicamente.
"La principal ventaja de la Terapia Fotodinámica es que el tratamiento puede repetirse varias veces de forma segura, sin producir efectos inmunosupresores ni mielosupresivos, y puede administrarse incluso después de cirugía, quimioterapia o radioterapia", según los Institutos Nacionales de Salud.
La terapia fotodinámica puede ser una opción para tratar cánceres de pulmón superficiales y no de células pequeñas que no se han extendido más allá de los pulmones y aquellos que se encuentran en zonas fácilmente accesibles con las herramientas utilizadas durante el tratamiento, según el Dr. Timothy Moynihan de la Clínica Mayo.
Han quiere crear una nueva versión del fármaco de Terapia Fotodinámica que haya amplificado las absorciones en el infrarrojo cercano, con una luz mucho mejor que penetre tejidos. De este modo, se puede adentrarse más profundamente en el tejido para tratar el cáncer, como en el pulmón, la mama o el hígado.
Han fabrica nuevas moléculas con dos componentes: uno con una propiedad estándar y fuerte de fluorescencia que absorbe el infrarrojo cercano (NIR) y otro con un receptor con señales de fluorescencia débiles. Sin embargo, la energía ahora puede transferirse al estado triplete de larga vida del receptor de fluorescencia tenue. Esto puede ser útil para la generación de especies generadoras de oxígeno singlete cuando y donde se inyecta una molécula fotodinámica nueva en el lugar de tratamiento. La especie de oxígeno singlete puede reaccionar con las células malignas y acabar matando estas células cancerosas enterradas en grandes tumores que se encuentran en lo profundo del cuerpo.
La terapia fotodinámica trata los crecimientos premalignos utilizando fármacos llamados agentes fotosensibilizantes, junto con luz, para eliminar células precancerosas, según la Sociedad Americana de Cirugía Dermatológica. Los fármacos solo funcionan después de ser activados por ciertas longitudes de onda de luz. El proceso también se conoce como fotoradioterapia, fototerapia y fotoquimioterapia.
Los beneficios dermatológicos incluyen que no haya efectos secundarios a largo plazo, que es mínimamente invasivo y que puede administrarse varias veces en la consulta del médico en la misma zona de tratamiento. Deja pocas o ninguna cicatriz y puede mejorar la apariencia, el tono, el color y la textura de la piel.
Todo el cuerpo es sensible a la luz tras la Terapia Fotodinámica, y el paciente debe evitar cualquier exposición a luz intensa hasta ocho semanas después del tratamiento.
"La terapia fotodinámica no es eficaz para el cáncer que se ha extendido más allá del pulmón o para tumores que no pueden ser alcanzados por el broncoscopio", dijo Moynihan.
"La idea que estamos utilizando se llama Transferencia de Energía por Resonancia de Förster (FRET)", dijo Han. "Normalmente, hay dos moléculas de fluorescencia. Los enlazas más fuertemente. Ambos son emisores que emiten luz rápidamente. Luego usamos un receptor diferente, es decir, una molécula de fluorescencia dañina. La energía lumínica absorbida no es útil para las emisiones. De este modo, podemos alargar la absorción de esta molécula hacia el infrarrojo NIR para amplificar la especie de oxígeno singlete."
Han utiliza HORIBA instrumentos, incluidos los espectrofluorómetros FluoroMax® y Fluorolog ®, junto con varias funciones modulares para medir el proceso de transferencia de energía de los FRET, lo que permite a su grupo cuantificar la eficiencia de la especie de oxígeno singlete.
El grupo de Han realizó un estudio con ratones con cáncer de mama metastatizado. Su grupo demostró que cuando inyectaban sus nuevas moléculas en ratones, reducían el tumor mediante luz LED infrarroja, que se aplicaba desde fuera del cuerpo, durante 30 minutos. Poco después observaron resultados positivos.
El grupo de Han ha estado tratando el cáncer de mama triple negativo, que no da positivo en tres medidas comunes, en ratones. Se observó que estos ratones presentaban una reducción significativa de los tumores con radiación de baja potencia. Sin embargo, esto no es una radioterapia, ya que utiliza luz y productos químicos no tóxicos.
"Solo hay dos fotosensibilizadores en el mercado que solo responden a la luz visible", dijo. "Hicimos este trabajo inicial y esta nueva molécula era prometedora. No produce la toxicidad de otras terapias. La siguiente prueba, más allá de la de animales pequeños, debe realizarse antes de los ensayos clínicos. Nos queda camino por recorrer."
Han debe probar el procedimiento en otros sujetos para verificar su no toxicidad y eficiencia.
El estudio infrarrojo del NIR duró aproximadamente un año desde el concepto y diseño hasta la experimentación y la publicación.
"Estamos muy emocionados con nuestra nueva tecnología", señaló Han. "La gente conoce el FRET desde hace mucho tiempo, pero no se había planteado antes pedirlo prestado para la terapia fotodinámica. Con FRET, podemos alargar la absorción y desplazarla de la región visible a la del infrarrojo cercano. 1"
Para los crecimientos premalignos, "el procedimiento requiere tres pasos: aplicación, incubación y activación ligera. Primero, el fármaco se aplica sobre la piel de la zona de tratamiento, generalmente en forma de líquido o crema", según la sociedad.
"El medicamento se deja secar al aire y luego se incuba entre 30 y 60 minutos hasta 18 horas, dependiendo de la condición y el lugar de tratamiento. La piel está expuesta a una fuente especial de luz azul. El agente fotosensibilizante y el tratamiento lumínico activan una molécula de osígeno que puede destruir células cercanas.
El paciente puede sentir un leve hormigueo o calor. A veces se utiliza un ventilador para enfriar la zona de tratamiento. Tras el tratamiento, se limpia la zona tratada y se aplica protector solar."
Los riesgos incluyen reacciones ligeras similares a una quemadura solar, quemaduras, decoloración, dolor, ampollas, costras, reacciones alérgicas y sensibilidad al sol.
La Clínica Mayo utiliza terapia fotodinámica para tratar diversas afecciones, incluyendo cáncer de esófago, esófago de Barrett, cáncer de conductos biliares, ciertas enfermedades de la piel, incluyendo cambios precancerosos en la piel (queratosis actínica), cáncer de piel no melanoma, cáncer de pulmón y cáncer de estómago.
La terapia fotodinámica es un posible tratamiento antitumoral para el osteosarcoma quirúrgicamente inoperable, el tipo de cáncer más común que comienza en los huesos, según un estudio publicado por los Institutos Nacionales de Salud en 2018. La investigación utilizó ratones para estudiar la técnica.
En Terapia Fotodinámica para el Cáncer, el Instituto Nacional del Cáncer describe la terapia fotodinámica como un proceso de varios pasos que comienza con la inyección de un agente fotosensitizante en el torrente sanguíneo. Es absorbido por el cuerpo pero permanece en las células cancerosas más tiempo que en las células normales. Una vez que la mayor parte del agente ha salido de las células normales pero permanece en las células cancerosas, el tumor queda expuesto a la luz.
El fotosensibilizante del tumor absorbe la luz y produce una forma activa de oxígeno que destruye las células cancerosas cercanas. Terapia fotodinámica para el cáncer fue publicada originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer.
1 Este trabajo fue publicado en Advanced materials titulado "Mejorando la terapia fotodinámica mediante nanopartículas fotosensibilizadas fotosensibilizadas en infrarrojo cercano por transferencia de resonancia" (L. Huang, Z. Li, Y. Zhao, J. Yang, Y. Yang, A. I. Pendharkar, Y. Zhang, S. Kelmar, L. Chen, W. Wu, J. Zhao, G. Han, Adv. Mater. 2017, 29, 1604789. https://doi.org/10.1002/adma.201604789).
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