有些疾病甚是无情,因为它从人出生的第一秒,就埋下了一颗不定时炸弹。
囊性纤维化就是这样一种疾病,它是一种常染色体隐性遗传病,会对人的肺、消化系统和身体其他器官造成严重的损伤(Clinic, 2021),全世界有70多万人患有这种疾病(Foundation, 2021)。
常染色隐性遗传,意味着即使父母均不表现出疾病症状,子女依然有概率患病。据不完全统计,超过一千万美国人不知道他们携带囊性纤维化基因,这意味着如果这一千万人中的任意两个组成家庭,都有可能诞生出患病的孩子。
这样的孩子可以度过健康的童年,但却会在生命步入最美好的青年时期时,骤然崩塌。
囊性纤维化一旦发病,就可能会影响到粘液、汗液和消化液的分泌。正常人的分泌物是薄而滑的,而囊性纤维化患者的分泌物则变得粘稠和厚重,这些分泌物不但不能作为润滑剂,反而会堵塞导管和通道,引发持续咳嗽、频繁的肺部感染,肺炎或支气管炎,喘息或呼吸短促,还会造成生长不良,体重增加以及男性不育。
人体将逐渐衰弱。
离子转运是大多数生物过程的核心, 当离子转运出错时,也就是当这些转运离子并调节细胞内离子浓度的膜蛋白出错时,这就成了一个大问题。
囊性纤维化就是一种离子转运出现问题的疾病。具体说就是囊性纤维化跨膜传导调节基(CFTR)发生突变,导致CFTR蛋白功能失调。当这种蛋白质不能正常工作时,它就无法帮助将氯离子(盐的一种成分)转运到细胞表面。而如果没有氯来吸附细胞表面的水,各种器官的粘液就会变得粘稠 (Foundation, 2021)。
Matthew Langton 的团队的研究方向是合成超分子化学、生物化学和纳米技术。
超分子化学是化学领域中研究分子间相互作用的学科,其中非共价相互作用的研究对于理解诸多生物过程至关重要。研究人员可以在人工系统中利用控制分子间相互作用因素来设计新的自组装系统、响应性分子设备和纳米尺度结构,并将其应用于包含囊性纤维化在内的疾病治疗。
Matthew Langton 研究的目标是希望设计和制造出可在细胞膜中运作的响应性超分子系统,这种系统可以通过化学物质、光线、pH值等外部刺激实现“远程控制”(Oxford, 2021)。
Langton感兴趣的研究方向是将功能分子放入细胞膜,用以实现两个目的:
人工细胞的应用之一是尝试制造一个类似细胞的系统,并利用这个系统做一些有用的事情。“例如,你可以将它做成一个药物缓释/控释系统,全球有很多研究人员都对此感兴趣。”Langton说,“你可以想象有一种细胞,里面包含所有必要的成分,但这些成分处于不活跃的状态。然后你用某种方式对它们进行编程,让它来完成药物分子的合成并将其释放到体内正确的位置。这将是一个漫长的研究过程,但确是一个非常振奋人心的目标。”
这是潜在的应用之一,而在所有这些应用中,研究人员都需要考虑一个共同的问题:以何种方式控制能够跨膜的物质。
“如果你想在实验室里制造一个分子,我们通常在烧瓶里完成。你可以通过烧瓶口向烧瓶中添加物质,也可以把物质取出来。但当使用细胞作为反应容器时,你就没法这样做,因为它是一个完全被包裹的物体。所以我们得尝试用化学方法控制能够进出的物质。”
Langton和他的团队经常通过研究囊泡悬浮液来研究纳摩尔浓度的材料,囊泡是由细胞膜包裹的充满液体的小囊泡。荧光光谱是研究这些悬浮液的唯一一种足够灵敏的技术。研究人员使用荧光来检测通过膜的运输。
"例如,我们最近报道了一个系统,当我们用某些波长的光照射它时,它跨膜转运离子,"他说。"所以我们可以用红光照射它来开启离子转运,然后如果你用蓝光照射它,又会关闭它。我们开始用光谱仪来研究人造细胞组成的系统,这些细胞带荧光分子,荧光分子会对离子浓度变化做出反应。所以我们可以通过检测荧光的变化率来计算离子穿过膜的速率。荧光实验的灵敏度对于观察纳米级囊泡中浓度很低的分子至关重要。”
Langton的团队使用了HORIBA Duetta™荧光及吸收光谱仪,它同时具有荧光和吸收的功能。凭借其标配的CCD探测器,Duetta可以在不到一秒的时间内获得从250 nm到1100 nm的全光谱,这使它成为市场上最快的荧光光谱仪。
他说:"我的小组大约有8到10名研究人员,他们有一半时间在做合成,另一半时间在测试这些分子的性能,一般都是通过荧光光谱学测试。所以(Duetta)日复一日地运行。这个“可怜”的家伙。物尽其用了。"
Langton 表示:“膜蛋白就像人眼睛里的视觉感受器,是非常敏感的,它是一个非常好的控制系统。用一个合成系统来完成对离子的运输,实现如此高水平的控制是及其困难的。但是通常情况下,大家只是想设计出一种药物分子,用来靶向身体中某个特定部位的特定类型的细胞,或着只是控制某个特定人造细胞的化学反应(是可以实现的)。现在,你需要一个能在你想要的时间和部位被激活的细胞系统。而‘控制’是这一切的关键,它是现在面临的主要的科学挑战。"
Langton 课题组正试图开发不同类型的药物转运载体。在一项研究中,他们的结果表明,一个被光激活的分子开关本质上就是抓住一个离子,带着它穿过膜,然后在另一边释放它。这是一个他们可以控制的人工载体(Langton, 2020)。“某些情况下,当我们用红光照射它时,它会抓住离子;当用蓝光照射它时,它又会释放出离子。”
Langton 课题组的发现在医学上的应用还有一段路要走。他领导的基础科学小组,主要研究分子在膜内的行为,以及如何利用外界刺激控制合成分子的功能,比如通过外界刺激控制药物的功能。
这项技术的最终应用领域是生物技术和医学,距离最终实现商业化还需要多长时间?
Langton 表示:“乐观地说,我们认为大概还需要十年左右。” “目前,许多研究小组都在关注响应性医疗疗法和纳米医学领域,许多应用也都取得了真正的进展。或许再过十年,我们就可能看到合成的离子载体被用作临床治疗。也许利用人造细胞合成和传递药物还需要更长的时间,但这是一个非常活跃的领域,你永远无法预判,让我们拭目以待。”
Clinic, M. (2021). Cystic fibrosis. Retrieved from Mayo Clinic Diseases and Symptoms:
www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700
Foundation, C. F. (2021). About Cystic Fibrosis. Retrieved from What is CF:
www.cff.org/What-is-CF/About-Cystic-Fibrosis/
Langton, A. K. (2020). Reversible photo-control over transmembrane anion transport using visible-light responsive supramolecular carriers. Chemical Science(Issue 24). Retrieved from
pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sc/d0sc02745f
Oxford, U. o. (2021). Professor Matthew Langton. Retrieved from University of Oxford Department of Chemistry:
research.chem.ox.ac.uk/matthew-langton.aspx
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